别称雌激素/孕激素受体阳性、ERBB2 阴性漂浮性乳腺癌患者尽管接收了多种激素救援和化疗，仍出现疾病进展。患者佩戴胚系 MLH11835del3 变异（也称为 c.1835_1837del 和 v612del），其致病性尚未信服。肿瘤组织免疫组化未见 MLH1 染色。患者经 4 剂帕博利珠单抗救援获取 >5 年的权贵反馈。眷属缱绻表露，多个支属佩戴 MLH1 1835del3 变异，且多个支属罹患结肠癌。一个接收基因检测的罹患结肠癌的支属存在调换的变异。施行室检测表露，患者肿瘤MLH1区域杂合性缺失（LOH），微卫星高度不踏实（MSI-H），肿瘤突变负荷高（TMB-H）。MLH1 区域 LOH，加上对帕博利珠单抗救援的权贵临床反馈，以及患病支属存在调换的 MLH1 变异，支撑 MLH1 1835del3 变异具有致病性的假定。鉴于患者的眷属史，这可能为凄凉的林奇抽象征病例。医师应提防评估患者的靶向基因变异，即使在不太可能的临床情况下，如本文患者。

背 景

直到最近，仍不以为乳腺癌适合免疫救援。然而，最近的缱绻标明了PD-1阻断疗法对三阴性乳腺癌的疗效，以及免疫疗法对肿瘤突变负荷高（TMB-H）和/或微卫星高度不踏实（MSI-H）患者的疗效，岂论组织发源何如。尽管林奇抽象征关连癌症代表了特定MSI患者群体，可能对此类救援有反馈，但对于乳腺癌是否应该包含在该抽象征关连癌症中，以及哪些林奇抽象征基因可能与乳腺癌相关，存在争议。

本文描绘了别称激素受体阳性、ERBB2 阴性乳腺癌女性患者对短疗程帕博利珠单抗有权贵反馈，并提供数据标明致病性尚不信服的 MLH1 c.1835_1837del变异是该疾病的驱动要素，导致对 PD-1 抵制剂明锐。

病 例

2008 年，患者会诊为右侧乳腺癌，免疫组化（IHC）表露，雌激素受体（ER）抒发 70%，孕激素受体（PR）抒发 2%-5%， ERBB2 阴性。接收了多西他赛和卡铂新提拔救援，部分缓解，随后进行了双侧乳房切除术、腋窝清扫术和对侧前方淋夤缘取样。术后分期为 yT2N3a。术后，接收了4个周期的多柔比星和环磷酰胺，然后进行胸壁放疗，随后亮丙瑞林和唑来膦酸提拔救援。

4年后，2012 年，仍在接收提拔激素救援，出现骨和纵隔淋夤缘漂浮。改为氟维司群、他莫昔芬、亮丙瑞林和地诺单抗救援。1年后，疾病再次进展，接收依维莫司、氟维司群、依西好意思坦和亮丙瑞林救援。2014 年，出现肝漂浮，经活检确认，ER 和 PR 抒发 99%，HER2/neu 阴性，Ki-67 指数 5%（图 1）。该样本 PD-L1 检测服从为十足阴性，MSI 检测服从亦然阴性。接收卡培他滨，随后伊沙匹隆、艾立布林和环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶（CMF）救援，莫得反馈。

图1. 肝漂浮灶样本检测

2017 年 2 月，肝脏以及腹部、骨盆、直肠、膀胱和颈部淋夤缘多个区域疾病进展，输尿管障碍需要支架置入。直肠病灶ER阳性，膀胱病灶ER 95%，PR 15%（图2）。颈部淋夤缘组织 ER 和 PR 80%，ERBB2 阴性。对该颈部淋夤缘样本进行基因检测（表1）。接收 CPT-11 救援，获取 3 个月的部分缓解，但之后对长春瑞滨、多西他赛或多柔比星无反馈。

图2. 直肠漂浮灶检测

表1. >1 次基因检测发现的体细胞突变

2017 年 10 月，因直肠和骨盆肿瘤进展出现肠障碍，需要进行回肠造口术。由于肿瘤组织 MSI-H 和 TMB-H，以及存在可能致病性 MLH1 变异，术后接收了 4 剂帕博利珠单抗，服从疾病十足缓解。患者仅接收了4剂帕博利珠单抗，因为发生了严重的肝炎，住手救援和短疗程糖皮质激素救援后消退。2020年7月，发现无症状脑漂浮，2021年1月，发现髂骨漂浮，均在立体定向放疗后消退。闭幕 2023 年 4 月，仍未不雅察到疾病，况兼自 2018 年 1 月以来未接收过乳腺癌全身救援。2021 年 10 月的结肠镜检查表露一个管状腺瘤。

肝脏、直肠、膀胱和颈部淋夤缘组织经病理学评估均适合漂浮性乳腺癌。所有这个词样本均为激素受体阳性，ERBB2阴性。此外，所有这个词样本mammaglobin和GATA3均呈阳性。膀胱和颈部淋夤缘样本还检测了GCDFP-15，均呈阳性（图1和图2）。

患者的两个女儿、哥哥（患有结肠癌）、哥哥的女儿和一个堂兄皆被发现佩戴与患者调换的 MLH1 变异（图 3）。患者的父亲固然莫得进行基因检测，但分辨在49岁、58岁和79岁时患过两次结肠癌和胃癌。

图3. 癌症眷属史和基因检测

施行室检查

患者的眷属史增多了林奇抽象征的可能性（图3），因此对外周血进行Myriad Colaris检测，表露意旨未明（VUS）的MLH1 1835del3 变异，莫得MSH2或MSH6变异（表1）。EPCAM 和 PMS2 那时不包括在 Colaris panel中。2008 年，Myriad BRCA 胚系测序未表露变异，2010 年，BRCA 胚系 BART（大片断重排检测）表露缺结怨重复阴性。2014 年，Myriad MyRisk 25 基因遗传性癌症panel（包括 EPCAM 和 PMS2）再次表露调换的 MLH1 VUS变异，莫得检测到其他变异。

2014 年的肝活检组织检测确认了 MLH1 1835del3 变异。还发现两个PIK3CA突变（表1）。MSI 检测阴性（UW-OncoPlex），该施行室将该 MLH1 变异归类为可能致病性。还不雅察到MLH1杂合性缺失（LOH）。颈部淋夤缘（2017年切除）New York Genome Project和Foundation Medicine检测确认了两个PIK3CA变异，并发现ESR1突变。New York Genome Project通告了 94 个单核苷酸变异和 18 个拷贝数变异，包括MLH1 1835del3 变异，归为可能致病性。此外，通告了 3p24.3-p13 区域 LOH，包括 MLH1。Foundation Medicine 通告了 10 个变异，包括 MLH1 1835del3，归为 VUS。此外，通告了 MSI-H，TMB为 47 mut/Mb，东说念主工审查 FoundationOne CDx 拷贝数数据也支撑 MLH1 LOH。

对领先的乳房切除术组织进行错配开导卵白抒发检测，IHC 表露 MLH1/PMS2 阴性，MSH2 和 MSH6 完好。2017 年获取的膀胱漂浮灶组织 MLH1 初始子高甲基化阴性（ARUP 施行室）。

总之，在患者病程中，在 1 个施行室进行了外周血基因检测，在3 个施行室进行了肿瘤组织基因检测（表 1）。所有这个词 4 个皆发现了 MLH1 1835del3 变异，但对该变异的致病性分类不长入，2 个施行室将其归为可能致病性，另外 2 个施行室将其归为 VUS。漂浮灶组织基因检测检出的其他变异之间存在卓绝大的重复（表1）。未对原发性乳腺癌组织进行基因组测序。

2个施行室检测了 MSI 。通告MLH1 1835del3变异的其中一个施行室未发现MSI-H，而另一个施行室则发现MSI-H。New York Genome Project莫得通告特定的TMB，但通告了很多VUS。两个 PIK3CA 突变所有这个词 3 个施行室肿瘤组织皆检出，ESR1 突变在最近获取的两个样本中检出，这可能是施行室之间的本事互异、肿瘤异质性或肿瘤随时间演变的服从。MLH1 高甲基化阴性（ARUP施行室）。New York Genome Project不雅察到MLH1 LOH。

鉴于该患者肿瘤中 MLH1 1835del3 变异当作 MSI-H 和 TMB-H 原因的意旨不信服，检测了患者组织和外周血单核细胞（PBMC）、患者女儿 PBMC 的 MLH1 卵白抒发，与莫得 MLH1 突变的乳腺癌患者进行比较。咱们假定 MLH1 1835del3 变异等位基因产生的 MLH1 卵白可能不踏实，导致组织和/或 PBMC 中 MLH1 抒发较低。

期骗免疫亲和富集多反馈监测（immuno-MRM）质谱法，咱们定量了肽 IAAGEVIQRPANAIK 当作 PBMC 和淋夤缘漂浮灶活检样本中 MLH1 卵白抒发水平的化学计量替代物。在非轮回PBMC中，与少数其他乳腺癌患者比较，患者（及女儿）进展出相对较低的MLH1卵白抒发（图4），教唆变异等位基因可能导致MLH1卵白抒发较低，尽管需要将更多的患者纳入缱绻来信服广博的参考领域。酷好的是，咱们发现与其他乳腺癌患者比较，患者淋夤缘漂浮灶样本的MLH1卵白抒发卓绝低（图4），可能是由于患者漂浮性肿瘤中的LOH或活检样本之间的组织异质性。需要更大的样本量来信服广博的参考领域。

图4. 免疫亲和富集多反馈监测（immuno-MRM）质谱法

讨 论

本病例突显了评估 VUS的临床意旨，以及信服乳腺癌是否为林奇抽象征关连疾病的难题。值得提防的是，该患者的乳腺癌表型往往对免疫疗法不解锐。所有这个词样本均 ER 和 PR 阳性以及mammaglobin 和 GATA3 阳性，漂浮灶组织中 MLH1 之外的变异频长途复，适合以下论断：该患者的所有这个词肿瘤千里积灶均为漂浮性乳腺癌，从共同的乳腺癌鼻祖演变而来，而不是结肠癌。

该患者进展出 MSI-H 和 TMB-H。错配开导残障（dMMR）在乳腺癌中相等凄凉。少数情况下也可能由APOBEC（载脂卵白 B mRNA 剪辑酶，催化多肽样）胞苷脱氨酶引起。此外，散漫病例可能由 MLH1 初始子高甲基化引起，尽管本文患者不是如斯。

乳腺癌中TMB-H最常见于ERBB2扩增疾病，其次是三阴性肿瘤，在激素受体阳性肿瘤中最少常。PD-L1 阳性在乳腺癌中不太常见，在 ER 阳性患者中发生率 <10% 的，在三阴性疾病中略高少量。PD-L1 阳性与 TMB 的关连性似乎因肿瘤类型而异。在乳腺癌中，≤20% 的 TMB-H 肿瘤 PD-L1 阳性。

闭幕 2022 年 12 月，MLH1 1835del3 变异被 ClinVar（尽管一个施行室将其归类为 VUS）和 UW-OncoPlex 归类为可能致病性，被 VarSome 和New York Genome Project归类为致病性，被 Myriad 和 Foundation Medicine 归类为 VUS。据报说念，别称佩戴该变异的患者眷属史适合阿姆斯特丹 I 次序。MLH1 1835del3 变异是框内 TTG 缺失，导致单个缬氨酸残基缺失，同期保留序列阅读框。信服这类非截短变异的致病性可能具有挑战性，出奇是因为非截短变异有可能影响广博的MMR功能，同期仍进展出肿瘤中残留卵白抒发。Raevaara 等东说念主的功能缱绻标明，MLH1 1835del3 变异与卵白抒发缩小关连，尽管体外 MMR 活性接近广博。这项缱绻揣摸该变异具有致病性。在适合林奇抽象征临床次序的眷属中也不雅察到该变异，尽管短少分离数据。在东说念主群数据库（举例，基因组团聚数据库[gnomAD]）中未不雅察到该变异。

在 dMMR 残障中，MLH1 致病性变异通告的最高的风险之一是结直肠癌，对于乳腺癌是否应纳入林奇抽象征肿瘤眷属，存在较大争论。鉴于本病例中利弊的结肠癌眷属史（包括具有调换变异的多个支属，其中一东说念主患有结肠癌）和 MLH1 残障（莫得高甲基化），咱们假定 MLH1 1835del3 变异与 LOH 衔尾引起的 MLH1 残障导致 MSI-H 和 TMB-H，适合林奇抽象征。尽管接收PD-1抵制剂发生严重不良事件的患者往往对救援反馈较好，对相等短疗程的帕博利珠单抗有权贵反馈也与林奇抽象征一致，鉴于其他缱绻表露，dMMR 结肠癌患者的缓解率高于莫得这些调动的患者。

咱们以为，该乳腺癌患者是一个凄凉的林奇抽象征病例，由致病性尚不解确的MLH1变异引起。表型与适合救援的变异往往不关连的患者，如本文激素受体阳性、ERBB2 阴性乳腺癌患者，随机具有出东说念主料念念的靶向突变。FDA 批准免疫救援用于 TMB-H 和 MSI-H 癌症，岂论其组织开端何如，这应该会拓宽临床医师获取确切所有这个词漂浮性癌症患者基因组数据的才气。此外，依期再行评估 VUS 很进击，其意旨可能在改日变明确。

参考文件：

Kaplan HG, Whiteaker JR, Nelson B, Ivey RG, Lorentzen TDkaiyun中国官方网站, Voytovich U, Zhao L, Corwin DJ, Resta R, Paulovich AG. Hormone Receptor-Positive Breast Cancer Sensitive to Pembrolizumab: Evidence of the Pathogenicity of the MLH1 Variant 1835del3. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Aug 29;21(11):1110-1116. doi: 10.6004/jnccn.2023.7035. PMID: 37643636.

阴性乳腺癌林奇抽象征阳性患者发布于：江苏省声明：该文不雅点仅代表作家本东说念主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间就业。