通过诬捏文库选定全合成二十五种吡啶恶烷kaiyun官方网站

复杂分子的合成从开动瞎想阶段出手，其中左证相似响应的类比，通过战术和可行性对可能的道路进行分类。然则，跟着分子复杂性的增多，可展望性会缩小；即使是教训丰富的化学家也不成幸免地认知过反复熟练来识别主意分子途中的可行中间体。在合成吡咯烷倍半萜时碰到了这么的问题，其中时势识别门径预期告捷，但结构的渺小变化导致失败。

为了科罚这个问题，同期幸免繁琐的料到和查验现实，Scripps照看所Ryan A. Shenvi照看员成就了一个难以捉摸的后期中间相似物的诬捏库，这些相似物左证响应性进行分类并改造了合成门路。这种门径的效力导致了二十五种自然存在的吡啶恶烷的浮松道路。私密的 DFT 过渡态预计打算被更快的响应物参数化所取代，以提高可膨大性，在这种情况下，还不错见知机制。该门径看成东谈主工或预计打算机缓助合成洽商（CASP）的附加搜索，适用于高复杂性主意和/或在文件或响应中很少代表性的才能。联系恶果以“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”为题发表在《Nature》上，第一作家为中国粹者李春雨。

作家照看了吡啶恶烷类化合物的合成优化，扎眼科罚其复杂性、毒性和不沉稳性问题。这类化合物凡俗存在于植物中，可用作选定性拮抗无脊椎动物GABA受体的有用剂，但在医学上应用受限。通过照看，作家发现吡啶恶烷的水解主要发生在C11位点，而非传统觉得的C15位点，并基于此提议了愈加沉稳的分子瞎想。之前的合成道路因环节才能失败而受阻，相等是C-H氧化才能易激励β-断裂。为科罚这一问题，作家设备了一种结算预计打算展望和现实考据的新门径。通过密度泛函表面（DFT）分析，咱们筛选了中间体的诬捏库，并告捷瞎想出多种有用合成旅途（图1）。这种战术允许快速分类响应性和优化多才能合成进程，大幅减少现实才能和资源消费，为复杂自然居品和药物的设备提供了高效的科罚决议。现实考据标明，这种门径大略有用训导合成瞎想并完毕主意分子的告捷制备。

图 1. 不雅察和照看瞎想

这项照看通过革命的合成瞎想和优化，极大进步了吡啶恶烷类自然居品的合获胜率。肇端于简便的α-乙烯基化响应（图1a），联结立体选定性羟醛响应和氧化才能，酿成环节中间体6和7。通过纠正的锇催化二羟基化响应和转移加氢甲酰化（图1b），显耀提高了响应的选定性和效力。为了科罚响应旅途中的环节问题，照看应用预计打算建模（图2b）展望了1,5-HAT与β-断裂的竞争性，训导了中间体选定和现实条件优化，确保生成具有高响应偏好的主意居品。

现实考据了预计打算展望，举例，通过1,5-HAT响应告捷生成双环氧化物10，展现了自然居品(+)-tutin骨架的专有应变特点（图2a）。随后，通过放荡条件，合成出多个环节中间体，举例环氧C11-甲磺酸酯11和碘环氧化物12，这些化合物经过一系列后续响应，最终完毕了(+)-tutin和(+)-corianin的高效合成。所有这个词合成进程从传统的30多步精简至12-20步，总产率提高至8.4%-20.3%（图3）。

图 2. 抽象条款和诬捏库

图 3. 使用预计打算出的中间体合成三种吡啶恶烷

照看通过高预计打算资本的展望模子，分析了1,5-HAT与β-断裂选定性的联系参数，最终找到了一种更简化且高效的模子（图4a）。该模子基于原子间距离和当然键轨谈（NBO）电荷的环节参数，如O•C距离和O2、O3上的电荷散布，通过多元转头分析（R² = 0.86）准确展望了选定性。举例，展望线路O-Ac环氧化物28和O-Troc环氧化物29划分以2:1和6:1的比例偏好1,5-HAT，与现实末端高度一致（图4b）。进一步分析发现，B环对A环二面角ψ和φ的影响决定了1,5-HAT和β-断裂的选定性（图4c）。较小的φ值使O3集会C15，从而加快1,5-HAT，而ψ和φ的组合影响NBO电荷，放荡两种响应的速度。通过优化ψ和φ角度，照看细目了1,5-HAT的“最好点”，并告捷将这些原则应用于如10等双环氧化物的瞎想，而对比不告捷的化合物A，其B环构象促进了β-断裂（图4）。这一发现为先验瞎想和快速展望提供了新的可能性，无需进行复杂预计打算即可展望化合物的响应步履。

图 4. 参数化和展望

小结

CASP时代展示了加快复杂分子合成的后劲，通过精简数据库和精准的DFT基准测试，仅需少许现实数据点即可进行高效展望。基于响应物的快速分析和多元转头模子，这种门径大略膨大到更大的诬捏库，为合成战术提供更多可能性。与传统门径不同，这种时代相等恰当多步合成步履，不错探索与环节中间体径直联系的响应性（图5）。频年来，数据科学与复杂分子合成的联结鼓舞了基于统计模子的响应展望，并通过定制的DFT模子和统计分析探索环节中间体的特等响应性。这种门径在瞎想阶段加大进入，通过提前锁定环节中间体（subTGT）来简约举座时分，同期有用科罚合成过程中“多对一”的瓶颈问题。尽管往日响应末端的展望被觉得不够熟练，但跟着预计打算才略和软件的发展，如今已成为可完毕的主意。应用该时代，照看告捷合成了25种吡啶恶烷（图5），这些化合物展示了看成离子通谈扼制剂的后劲，尤其是在侵犯GABA能信号传导方面具有显耀应用价值。这些高效合成门径为全面探索吡咯烷化学空间奠定了基础，并为设备新式药物提供了病笃救济

图 5. 诬捏库选定缓助的化学空间导航

开端：高分子科学前沿

声明：仅代表作家个东谈主不雅点，作家水平有限，如有不科学之处，请鄙人方留言指正！